Proliečivá a ich využitie

Proliečivo je látka, ktorá sa po podaní metabolizuje na farmakologicky aktívne liečivo. Namiesto priameho podávania lieku je možné použiť zodpovedajúce proliečivo na zlepšenie absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania lieku. Predtým ako sa proliečivo stane aktívnym farmakologickým činidlom, musí prejsť chemickou premenou v metabolickom procese.

Proliečivo sa môže použiť na zlepšenie selektívnej interakcie lieku s bunkami alebo procesmi, ktoré nie sú jeho zamýšľaným cieľom. To znižuje nežiaduce účinky v liečbe ako je napríklad chemoterapia.

Na selektívnu aktiváciu proliečiva v nádorových tkanivách exogénnym enzýmom existuje niekoľko možností: génom riadený enzým, vírusom riadený enzým a protilátkou riadený enzým. Hlavným zameraním terapie rakoviny enzýmom/proliečivom je dodanie génu alebo funkčného proteínu aktivujúceho enzým do nádorových tkanív. Vírusovo riadená enzýmová prekurzorová terapia (VDEPT), je farmakologicky orientovaná stratégia génovej terapie, ktorá využíva vírusové vektory na dodanie génu, ktorý kóduje enzým so schopnosťou premeniť systémovo podávaný netoxický prekurzor na cytotoxické (bunky poškodzujúce) činidlo v nádorových bunkách. Za účelom modifikácie špecifického typu bunky alebo tkaniva je vírusový vektor najefektívnejší spôsob prenosu génov, ktorý sa v súčasnosti používa. Môže byť manipulovaný tak, aby exprimoval terapeutické gény a dodával gény do buniek na poskytnutie buď prechodnej alebo trvalej expresie transgénu. V súčasnosti sa používa niekoľko typov vírusov: adenovírusy (Ads), retrovírusy (y-retrovírusy a lentivírusy), adeno-asociované vírusy a vírus herpes simplex. Účinnosť expresie transgénu, jednoduchosť produkcie, bezpečnosť, toxicita a stabilita ovplyvnili výber vírusu pre rutinnú klinickú prax bežne používaných pri prenose génov.

V prípade nádorovo zmenených buniek sa vývoj proliečiv a terapeutických vakcín sústreďuje aj na tzv. nanonosiče. Niektoré nanoplatformy (nano-adjuvants, liposomal-based vaccines, polymeric vaccines, virus-like particles, lipid/calcium/phosphate nanoparticles, chitosan-derived nanostructures, porous silicon microparticles, selenium nanoparticles) boli nadizajnované tak, aby efektívne doručili účinné látky do nádorového tkaniva a tým zvýšili účinnosť liečby a minimalizovali nežiadúce učinky. V súčasnosti sa väčšina cielených terapeutických prístupov, vrátane proliečiv, zameriava na jediný molekulárny cieľ alebo stav. Tieto prekurzory sú preto monošpecifické vzhľadom na spôsob ich aktivácie a vo všeobecnosti sú vysoko farmakologicky špecifické. Zatiaľ čo niektoré formy rakoviny môžu byť jedinečne rozlíšené jediným cieľom, väčšina predstavuje komplexnejšie bunkové fenotypy pozostávajúce z viacerých molekulárnych cieľov, ktoré sú mutované alebo nadmerne exprimované. V dôsledku toho môžu byť monošpecifické činidlá vysoko selektívne farmakologicky (pre marker), ale nedostatočne selektívne biologicky. Napríklad receptor HER2, hlavný marker metastatického karcinómu prsníka, sa nachádza aj na tkanivách myokardu, trastuzumab a jeho konjugáty, ktoré sa zameriavajú na samotný HER2, ako nežiadúci efekt majú tým pádom kardiotoxicitu.

Z toho dôvodu terapeutiká s dvojitým a trojitým zacielením vzbudili značný záujem, od jednoduchého spoločného podávania monošpecifických činidiel až po zložité molekulárne konštrukcie. V súčasnosti bi- a trišpecifické onkolytické vírusy, monoklonálne protilátky, imunotoxíny a iné konjugáty proteín toxínov zahŕňajú vznikajúce triedy cielených terapeutík. Vo všeobecnosti možno tieto multišpecifické činidlá rozdeliť na tie, ktoré sa zameriavajú na jeden marker na rôznych bunkách alebo na viaceré ciele na jednej bunke. Bišpecifické konjugáty zaznamenali zmiešané úspechy v dôsledku toxicity v mimocieľových bunkách exprimujúcich iba jeden z dvoch receptorov. Preto znížená mimocieľová aktivita pre vysoko cytotoxické terapeutiká je rovnako dôležitá ako zvýšená aktivita na cieľových bunkách. Ušetrením buniek, v ktorých jeden alebo druhý marker chýba sa očakáva, že tieto proliečivá budú biologicky špecifickejšie ako tie, ktoré majú iba jeden režim zacielenia.

Ďalším výskumom sa očakáva, že medicína a interdisciplinárne odbory ako chémia, veda o polyméroch a rekombinantné prístupy budú aj naďalej dosahovať novú synergiu v špecifickosti zacielenia, znižovaní toxicity pre hostiteľa a optimalizácii farmakokinetiky.