Poruchy mitochondrií a elektrochemické vlastnosti

06.08.2022

Mitochondrie, ich poruchy a súvis s elektrochemickými zmenami

Strata funkcie mitochondrií, kľúčovej organely zodpovednej za produkciu bunkovej energie, môže viesť k nadmernej únave a ďalším symptómom, ktoré sú bežnými ťažkosťami takmer pri každom chronickom ochorení. Na molekulárnej úrovni dochádza k zníženiu mitochondriálnej funkcie v dôsledku nasledujúcich zmien: strata udržiavania elektrického a chemického transmembránového potenciálu vnútornej mitochondriálnej membrány, zmeny vo funkcii transportu elektrónov. alebo zníženie transportu kritických metabolitov do mitochondrií. Výsledkom týchto zmien je znížená účinnosť oxidačnej fosforylácie a zníženie produkcie adenozín-5'-trifosfátu (ATP). Nápravu môže uľahčiť saturácia prírodnými doplnkami ako L-karnitín, kyselina alfa-lipoová, koenzýmQ 10 [ubichinón]), redukovaný nikotínamid adenín dinukleotid (NADH), membránové fosfolipidy a iné doplnky. Kombinácie týchto doplnkov môžu výrazne znížiť únavu a ďalšie symptómy spojené s chronickým ochorením a môžu prirodzene obnoviť funkciu mitochondrií a to aj u dlhodobo chorých s nezvládnuteľnou únavou. Mitochondriálna dysfunkcia charakterizovaná stratou účinnosti v elektrónovom transportnom reťazci a znížením syntézy vysokoenergetických molekúl, ako je adenozín-5'-trifosfát (ATP), je charakteristická pre starnutie a v podstate pre všetky chronické ochorenia. Tieto ochorenia zahŕňajú neurodegeneratívne ochorenia, kardiovaskulárne ochorenia, , cukrovku a metabolický sy., autoimunitné ochorenia, neurobehaviorálne a psychiatrické ochorenia, gastrointestinálne poruchy, muskuloskeletálne ochorenia, rakovinu a chronické infekcie.

Mitochondriálna dysfunkcia vzniká pri nedostatočnom počte funkčných mitochondrií, neschopnosti poskytnúť mitochondriám potrebné substráty alebo dysfunkcii v mechanizme transportu elektrónov a syntézy ATP. Počet a funkčný stav mitochondrií v bunke možno zmeniť fúziou čiastočne dysfunkčných mitochondrií a zmiešaním ich nepoškodených zložiek na zlepšenie celkovej funkcie, vytvorením úplne nových mitochondrií (štiepením), odstránením a úplnou degradáciou dysfunkčných mitochondrií (mitofágia). Toto je riadené komplexnými bunkovými procesmi, ktoré monitorujú stav mitochondrií, ako je depolarizácia mitochondriálnych membrán alebo aktivácia určitých transkripčných dráh. Schopnosť buniek produkovať vysokoenergetické molekuly, ako je ATP, priamo súvisí so schopnosťou mitochondrií premieňať energiu metabolitov na redukovaný nikotínamid adenín dinukleotid (NADH) a prenášať elektróny z NADH do elektrónového transportného reťazca a prípadne k molekulárnemu kyslíku pri pumpovaní protónov z mitochondriálnej matrice cez vnútornú mitochondriálnu membránu do medzimembránového priestoru. Tento proces vytvára transmembránový protónový gradient (Δp) a elektrochemický gradient (Δψ m ) cez vnútornú mitochondriálnu membránu. Transmembránový potenciál vytvorený protónovým gradientom potom využíva ATP syntázu na tok protónov späť cez vnútornú mitochondriálnu membránu a využíva energiu z tohto procesu na riadenie fosforylácie adenozíndifosfátu (ADP) na ATP.

Dôsledkom procesu transportu elektrónov je produkcia reaktívnych foriem kyslíka (ROS), vysoko reaktívnych voľných radikálov, ktoré vznikajú ako vedľajší produkt oxidačnej fosforylácie. Tieto voľné radikály v nadmernom množstve môžu poškodiť bunkové lipidy, proteíny a DNA. Na to sú tu mechanizmy, ktoré neutralizujú ROS/RNS, ako sú enzýmy dismutázy a antioxidanty, ktoré kontrolujú nadmerné množstvá ROS/RNS. Okrem tvorby ROS/RNS môže proces transportu elektrónov indukovať odpojenie proteínov, čo vedie k riadenému úniku protónov späť cez protónový gradient vnútornej mitochondriálnej membrány do mitochondriálnej matrice. Tento únik má za následok zníženú produkciu ATP, pričom stále spotrebúva prebytočný kyslík.

V prítomnosti nekontrolovaného úniku protónov môže nadmerná spotreba kyslíka a výsledná produkcia ROS viesť k nevhodnému poškodeniu lipidov mitochondriálnej membrány ako je kardiolipín, ktorý je veľmi citlivý na ROS/RNS. Oxidačné poškodenie kardiolipínu a iných membránových fosfolipidov vo vnútornej mitochondriálnej membráne môže viesť k zvýšenému úniku protónov a iónov späť cez vnútornú membránu do mitochondriálnej matrice a čiastočnej strate elektrochemického gradientu. Kardiolipín je dôležitou súčasťou elektrónového transportného reťazca, ktorý poskytuje stabilitu komplexom cytochróm/enzým vo vnútornej mitochondriálnej membráne. Keď je oxidovaný kardiolipín poškodený ROS/RNS, spôsobuje stratu funkcie transportu elektrónov.

Bunková antioxidačná obrana zvyčajne udržiava hladiny ROS/RNS v koncentráciách, ktoré zabraňujú nadmernej oxidácii bunkových molekúl. Tiež antioxidanty v strave môžu ovplyvniť antioxidačný stav. Niektoré z týchto dietetických antioxidantov sa používajú ako prírodné preventívne prostriedky na posunutie nadmerných koncentrácií oxidačných molekúl na fyziologické úrovne, ktoré potom môžu byť udržiavané endogénnymi antioxidačnými systémami.

Mitochondriálna dysfunkcia priamo súvisí s nadmernou únavou, pocitom, ktorý je vnímaný ako strata celkovej energie a neschopnosť vykonávať aj jednoduché úlohy bez námahy. Na bunkovej úrovni súvisí stredná až ťažká únava so stratou mitochondriálnej funkcie a zníženou produkciou ATP. Chronická únava je tiež dôležitým sekundárnym stavom v mnohých klinických diagnózach, ktoré často predchádzajú primárnym diagnózam pacientov.

V dôsledku starnutia a chronických ochorení oxidačné poškodenie mitochondriálnych membrán zhoršuje mitochondriálnu funkciu. Napríklad jedinci s chronickým únavovým syndrómom majú dôkazy o oxidačnom poškodení DNA a lipidov, čo svedčí o nadmernom oxidačnom strese. Títo jedinci majú tiež trvalé zvýšené hladiny peroxydusitanu spôsobené nadbytkom oxidu dusnatého, čo môže tiež viesť k peroxidácii lipidov a strate mitochondriálnej funkcie, ako aj zmenám hladín cytokínov, ktoré vyvolávajú pozitívnu spätnú väzbu na produkciu oxidu dusnatého.

Na liečbu únavy a mitochondriálnej dysfunkcie sa používa množstvo prírodných doplnkov ako sú vitamíny, minerály, antioxidanty, metabolity, inhibítory a kofaktory enzýmov, mitochondriálne transportéry, byliny a membránové fosfolipidy. Hoci sa na zníženie únavy používa niekoľko prírodných doplnkov, len málo z nich je považovaných za skutočne účinné. Existujú štúdie, ktoré dokladujú efekt ale aj štúdie, kde podávanie doplnkov bolo bez efektu.

Kategória

Príklady

Vitamíny

Vitamíny C, D a E, tiamín, riboflavín

Minerály

Horčík, vápnik, fosfát

Lipidy

Membránové fosfolipidy, nenasýtené mastné kyseliny

Metabolity

Kreatín, pyruvát

Kofaktory

CoQ 10 , kyselina alfa-lipoová, NADH, kyselina nikotínová

Transportéry

l -Karnitín, membránové fosfolipidy

Antioxidanty

CoQ10 , kyselina alfa-lipoová, NADH, glutation

Inhibítory enzýmov

Kyselina a-lipoová, dichlóracetát

Bylinky

Kurkumín, schizandrín

Skratky: NADH = redukovaný nikotínamid adenín dinukleotid; CoQ 10 = koenzým Q 10 (ubichinón)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4566449/