Mitochondrie a retrográdna signalizácia

06.08.2022

Mitochondrie sú bunkové organely, ktoré sa podieľajú na bunkovom dýchaní a na ďalších procesoch, ako je bunková diferenciácia, bunková smrť, kontrola bunkového cyklu a rastu. Väčšinou sú tyčinkovitého alebo vláknitého tvaru so schopnosťou samostatnej reprodukcie bez ohľadu na bunkové delenie. V priemerne sú dlhé 1-10 µm a široké 0,3-0,5 µm. Chýbajú v niektorých typoch buniek ako napríklad v zrelých erytrocytoch, zrohovatených bunkách, v niektorých úzko špecializovaných parazitoch atď. V jednej bunke je niekoľko stoviek až tisíc mitochondrií.. Počet mitochondrií závisí hlavne na metabolickej aktivite bunky (veľa ich je napr. v bunkách srdcového svalu, priečne-pruhovaných svalov atď). Poruchy ich funkcie môžu mať za následok rôzne chronické ochorenia. Mitochondrie predstavujú pre bunku významný zdroj produkcie energie, čo do značnej miery využívajú aj rakovinové bunky. Mutácie v mitochondriálnych génoch sú pomerne bežné a v rakovinových bunkách menia mitochondriálny bioenergetický a biosyntetický stav. Veľa z mitochondriálnych génových mutácií je pri rakovine úzko spojených s oxidačnou fosforyláciou (OXPHOS) a redoxnou reguláciou reaktívnych foriem kyslíka (ROS). S jadrom potom komunikujú prostredníctvom mitochondriálnej "retrográdnej signalizácie" tak, aby boli splnené mitochondriálne a jadrové požiadavky rakovinovej bunky. Naviac, rakovinové bunky preprogramujú aj susedné bunky s cieľom optimalizovať podmienky vo svojom prostredí. Tým menia spôsob reakcie na stres, hojenie rán a stav výživy vo svojom okolí.

Mitochondrie sú miliardy rokov symbiotickým partnerom bunky. Mitochondriálny genóm zahŕňa jeden až dvetisíc génov jadrovej DNA (nDNA) plus tisíce kópií mitochondriálnej DNA (mtDNA), ktoré sa nachádzajú v mitochondriách. mtDNA si zachováva 13 najdôležitejších génov OXPHOS, zatiaľ čo nDNA obsahuje všetky zostávajúce gény OXPHOS, ako aj gény pre mitochondriálny metabolizmus a biogenézu.

Pred viac ako 70 rokmi Otto Warburg pozoroval, že rakovinové bunky produkujú nadmerné množstvo laktátu v prítomnosti kyslíka, čo je stav, ktorý nazval "aeróbna glykolýza". Dnes sa táto vysoká miera vychytávania glukózy solídnymi nádormi používa ako diagnostický prostriedok prostredníctvom akumulácie 18F-2-deoxyglukózy (FDG) detegovanej pozitrónovou emisnou tomografiou (PET).

Analýza patofyziologických dôsledkov mutácií mitochondriálnych génov poskytuje nový pohľad na dôležitosť a zložitosť mitochondriálnych zmien pri rakovine. Zmeny mitochondriálnej funkcie môžu signalizovať jadru, aby zmenilo svoj vývojový a replikačný stav ("retrográdna signalizácia") a ovplyvnilo metabolický stav aj okolitých buniek ("reverzný Warburgov efekt". ').

Mutácie mtDNA sú detegované u rôznych druhoch rakoviny. Patria sem renálny adenokarcinóm, bunky rakoviny hrubého čreva, nádory hlavy a krku, astrocytárne nádory, nádory štítnej žľazy, nádory prsníka, nádory vaječníkov, rakovina prostaty a močového mechúra, neuroblastómy a onkocytómy. Dôležitosť mtDNA pri rakovine bola potvrdená výmenou mtDNA rakovinových buniek za patogénnu alebo normálnou mtDNA, čo vedie k zmenám fenotypov rakovinových buniek.

Metaanalýza mnohých mutácií mtDNA spojených s rakovinou odhalila, že mutácie mtDNA rakovinových inhibujú OXPHOS. Predpokladá sa existencia dvoch tried mutácií v mtDNA rakovinových buniek: mutácie, ktoré poškodzujú OXPHOS a slúžia na stimuláciu neoplastickej transformácie a tie, ktoré uľahčujú adaptáciu rakovinových buniek na meniace sa bioenergetické prostredie .
Analýza patofyziologických dôsledkov poukazuje na zmeny v mitochondriálnom metabolizme a následnom preprogramovaní jadra bunky. Priamy dôkaz, že mitochondriálne ROS sú dôležité pri neoplastickej transformácii, pochádza z analýzy mutácií mtDNA nájdených v kultivovaných rakovinových bunkách.

Rôzne typy rakovinových buniek však podliehajú rôznym bioenergetickým zmenám, niektoré sú viac glykolytické a iné viac oxidačné, čiastočne v závislosti od vývojového stavu bunky, ktorá prechádza neoplastickou transformáciou. Tento tkanivovo špecifický základ rakoviny vylučuje existenciu jediného bioenergetického prechodu, ktorý by bol spoločný pre všetky typy rakovinových buniek.

Bolo pozorované, že stromálne fibroblasty, ktoré sú spojené s epiteliálnymi bunkami rakoviny prsníka, sú glykolytické. Premena týchto fibroblastov z oxidačného na glykolytický metabolizmus je indukovaná susednými rakovinovými bunkami. Zvýšená glykolýza v dôsledku mitochondriálneho obratu vytvára nadmerný laktát a ketóny stromálnych buniek, ktoré sa vylučujú do intracelulárneho priestoru. Rakovinové bunky potom prijímajú laktát a ketóny a používajú ich na produkciu mitochondriálnej energie a na vytváranie mitochondriálnych prekurzorov pre biogenézu rakovinových buniek. Toto metabolické spojenie medzi epitelovými bunkami rakoviny prsníka a stromálnymi fibroblastmi spôsobuje, že okolité tkanivo je glykolytické.

Čiastočne mätúce výsledky svedčia pre náš nedostatok vedomostí o základnej mitochondriálnej biológii a genetike. Výsledkom je, že naše chápanie je dosť nezrelé, pokiaľ ide o rôzne aspekty mitochondriálnej biológie. Patria sem: katalogizácia proteínov, ktoré sa nachádzajú v mitochondriách, regulácia jadrových kódovaných mitochondriálnych génov a vzťah bioenergetiky k p53. Preto je potrebné rozšíriť chápanie biológie a genetiky mitochondrií, zanedbávaného bunkového symbionta, ktorý je tak ústredný pre naše bunky, naše zdravie a naše životy.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4371788/