Dendritické vakcíny a imunoterapia

Úspešná imunoterapia spolu s komplexným prístupom má viesť k eliminácii primárnych nádorov a metastáz, výraznému zlepšeniu kvality života pacienta a k čiastočnej alebo k úplnej remisii nádorového ochorenia. Cieľom imunoterapie je prinútiť imunitný systém pacienta rozpoznávať rakovinové bunky ako nebezpečenstvo. Vzhľadom na schopnosti rakovinových buniek manipulovať niektoré kľúčové bunky imunitného systému, úspešnosť zvolenej imunoterapie do veľkej miery závisí od komplexného zhodnotenia prítomnosti imunosupresorových imunitných buniek jednak v nádore, ako aj v periférnej cirkulácii. Ich eliminácia prostredníctvom vhodne zvolenej chemoterapie umožní výrazne zvýšiť celkový účinok imunoterapie, a tým aj klinickú odpoveď pacienta na imunoterapiu.

Imunoterapia nádorových ochorení predstavuje celosvetovo stúpajúci trend v liečbe rakoviny a pacientom prináša väčšiu nádej úspešne sa vyliečiť alebo dosiahnuť výrazné dlhodobé zlepšenie kvality ich života. Prelomovým krokom bolo schválenie prvej autológnej terapeutickej vakcíny Sipuleucel-T, ktorá viedla k stimulácii špecifickej T bunkovej imunitnej odpovede voči kyslej prostatickej fosfatáze, antigénu exprimovanom väčšinou buniek karcinómu prostaty. Ipilimumab, monoklonová protilátka blokujúca väzbu antigénu A4 cytotoxických T buniek (CTLA-4), výrazne zvýšil prežívanie pacientov s malígnym melanómom. V roku 2014 schválila FDA pre liečbu malígneho melanómu nivolumab a pembrolizumab, prvé inhibítory imunitných kontrolných bodov, pričom boli tieto imunoterapeutiká schválené aj pre liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc.

Hlavným cieľom nádorovej imunoterapie je aktivácia imunitného systému pacienta prostredníctvom bunkovej a protilátkovej imunitnej odpovede voči nádorovým antigénom a remodulácia imunosupresívneho nádorového mikroprostredia tak, aby navodená imunita voči nádorom bola v maximálne možnej miere schopná eliminovať všetky nádorové bunky v primárnych nádoroch a v metastázach. Najvýznamnejším typom nádorových antigénov z hľadiska stimulácie účinnej protinádorovej imunity sú preto nádorovo špecifické antigény, medzi ktoré sa zaraďujú aj takzvané nádorové neoantigény. Množstvo a prítomnosť takýchto antigénov priamo závisí od stupňa mutácií v rakovinových bunkách. Vysoký počet mutácií v rakovinových bunkách a zvýšená expresia nádorových antigénov indikujú prítomnosť spontánnej nádorovo špecifickej imunity a možnosť ďalšej aktivácie imunitného systému, napríklad prostredníctvom protinádorových vakcín. Jedným z biomarkerov predpokladanej účinnosti vakcín, ako aj iných foriem imunoterapie, je preto stanovenie stupňa mutácie nádoru.

Dendritické bunky, ako jediné dokážu aktivovať naivné T bunky a iniciovať primárnu imunitnú odpoveď. Ostatné typy buniek prezentujúcich antigény, makrofágy a B bunky, dokážu prezentáciou antigénu stimulovať len proliferáciu už predtým aktivovaných antigén špecifických T buniek, ale nie sú schopné stimulovať primárnu imunitnú odpoveď voči antigénu. Dendritické bunky majú jedinečné imunostimulačné a imunomodulačné vlastnosti a patria medzi najdôležitejšie bunky imunitného systému. Z praktického hľadiska predstavuje príprava dendritických buniek nenáročnú a ľahko adaptovateľnú technológiu.

Nie každý pacient ale dokáže úspešne zareagovať na imunoterapiu. Ak je nádorová masa príliš veľká, terapeutický efekt samotnou imunoterapiou je minimálny pre nádorom vybudované silno imunosupresívne mikroprostredie. Niektoré štúdie popísali pozitívny vplyv súbežného, prípadne prelínajúceho sa podávania chemoterapie a imunoterapie na regresiu nádoru. Tieto terapeutické režimy majú zabezpečiť jednak imunogénnu smrť rakovinových buniek s následným uvoľnením špecifických antigénov v nádorovom mikroprostredí, ako aj elimináciu imunitných supresorových buniek, čím by malo dôjsť k zvýšenej fagocytóze nádorových antigénov dendritickými bunkami a k ich funkčnému dozrievaniu bez vplyvu imunosupresívnych faktorov. Oslabené nádorové mikroprostredie by preto malo byť prístupnejšie pre aktivované cytotoxické T bunky.

Chemoterapeitiuká s vplyvom na protinádorovú imunitu možno všeobecne rozdeliť na tie, ktoré stimulujú imunogénnu smrť rakovinových buniek (Doxorubicín, Oxaliplatina, Bortezomib, Cyklofosfamid, Bleomycín, Epirubicín, Idarubicín a Mitoxantrón) a tie, ktoré dokážu eliminovať T regulačné bunky (Cyklofosfamid, Docetaxel, Gemcitabín) a myeloidné supresorové bunky (Paclitaxel, 5-Flurouracil, Gemcitabín).

Na posúdenie imunologickej a klinickej účinnosti vakcín je treba zabezpečiť podrobný imunomonitoring, ktorý možno rozdeliť na testy súvisiace s vyšetrením nádorového tkaniva po odstránení primárneho nádoru a nádorového tkaniva zo sekundárnych nádorov (pokiaľ dôjde k ich detekcii po ukončení terapie) a imunologických markerov v periférnej krvi. Pokiaľ nádory nemôžu byť chirurgicky odstránené, mala by sa zabezpečiť aspoň biopsia z takýchto nádorov.

Identifikácia nových biomarkerov prostredníctvom budúcich rýchlo sa rozvíjajúcich technológií by mala zabezpečiť správne načasovanie a špecifickú indikáciu liečby pre každého pacienta s maximálnym účinkom a minimálnymi nežiaducimi vedľajšími účinkami. Navyše, aplikácia autológnych bunkových vakcín zabezpečí aktiváciu imunitného systému a stimuláciu špecifickej protinádorovej imunity voči nádorovým antigénom, ktoré sú exprimované rakovinovými bunkami pacienta v reálnom čase.